Hatay’da bilimsel kazı çalışmaları 1932 yılında başlamıştır. Çalışmaların ilk yıllarında çeşitli ve değeri büyük olan tarihi eserlere rastlanması, bir müze kurulması düşüncesini doğurmuştur. O dönemde Fransız yönetimi altında bulunan Hatay’da M. Michel Boosher tarafından hazırlanan bir proje ile çıkan eserlere göre bir müze hazırlanmıştır. 1939 yılında tamamlanan müzede, 3 ayrı bilim heyeti tarafından yapılan kazı çalışmaları sonucunda çıkan eserler sergilenmiştir.

Mozaik müzesi olarak planlanan binanın yapımına 1934 yılında başlanmış, Hatay Devleti zamanında tamamlanmış, düzenlemesi uzun sürdüğünden 23 Temmuz 1948’de Hatay’ın Kurtuluş Bayramı’nda ziyarete açılmıştır. Müzenin genişletilebilmesi için yapılan ek inşaat 1974’te tamamlanmıştır. Hitit, Helenistik, Roma ve Bizans dönemlerine ait olan ve Harbiye, Antakya, Atçana, Seleukeia Pieria ile İskenderun’da bulunan eserlerin sergilendiği müze mozaik koleksiyonlarının zenginliği yönünden dünyada ikinci sırayı almaktadır.

Müzede, 18.100 parça arkeolojik eser, 1.050 etnografik eser, 13.820 sikke, 1.347 mühür olmak üzere toplam 34.317 eser bulunmaktadır.

Müzedeki mozaikler, Bizans ve Roma dönemlerini kapsayıp mitolojik olaylar ve kişiler sembolize edilmektedir.